Het jaar is 1939 - toen verscheen de Neuroi. Niemand weet waar ze vandaan kwamen of wat hun uiteindelijke agenda is, maar feit blijft dat hun aanvallen mensen uit hun dorpen en steden verdreven. Om de wapens tegen hen op te nemen, ontwikkelt de mensheid een nieuw anti-Neuroi-wapen genaamd de 'Striker Unit'. Dit nieuwe apparaat gebruikt de kracht van magie om tegen de monsters te vechten en verbetert en versterkt de kracht van vrouwelijke magiebezitters. Om dit apparaat te gebruiken zijn jonge heksen van over de hele wereld samengebracht om een elite-taskforce-eenheid te vormen genaamd de 501st Joint Fighter Wing, beter bekend als de 'Strike Witches'.
