La serie segue i viaggi dell'astronave della Flotta Stellare USS Enterprise (NCC-1701), capitanata da Christopher Pike, durante la sua seconda missione quinquennale (2259-2264), ovvero quella che precede la missione quinquennale del capitano James T. Kirk narrata nella serie televisiva Star Trek. La serie prende il via dalla data stellare 1738.12 (2259), un paio d'anni dopo i fatti accaduti nella seconda stagione della serie televisiva Star Trek: Discovery, quando Pike ha capitanato temporaneamente la USS Discovery.
